"Clarithromycin kan risikere at have slået millioner af hjertesyge ihjel i de tre årtier, som det har været på markedet,” siger Christian Gluud.

Antibiotika øger risikoen for død blandt hjertesyge

Hjertepatienter, der kortvarigt har fået antibiotika som forsøg på at forebygge blodpropper og slagtilfælde, har øget risiko for at dø flere år efter behandlingen, viser dansk systematisk review med meta-analyser af alle tidligere forsøg. Overdødeligheden går sandsynligvis igen hos hjertepatienter, der får midlerne mod en infektion, siger forskerne.

Antibiotika i form af såkaldte makrolider og quinoloner øger risikoen for hjertekar-lidelser og død hos hjertepatienter, der har fået midlerne som forebyggelse mod blodpropper og slagtilfælde. Det konkluderer et systematisk review, som en forskergruppe ved Copenhagen Trial Unit, Center for klinisk interventionsforskning (CTU), har gennemført. Resultatet stemmer overens med udfaldet af det blindede randomiserede kliniske forsøg CLARICOR, der tilbage i 2005 fandt en overdødelighed ved forebyggende behandling af makroliden clarithromycin - en signifikant overdødelighed. Det forsøg fik den amerikanske sundhedsmyndighed FDA til at sætte en label på medicinpakningerne med en direkte advarsel til hjertepatienter om overdødeligheden. Det europæiske lægemiddelagentur EMA og den danske lægemiddelstyrelse fulgte ikke trop. De slog sig i tøjret for at gøre noget med det argument, at antallet af forsøgsdeltagere var begrænset, og at de fleste andre studier på feltet fandt en mindre eller slet ingen overdødelighed. Da forskerne bag studiet oven i købet var ude af stand til at komme med en plausibel biologisk forklaring på fundene, fandt myndighederne det mest sandsynligt, at der var begået fejl. 

Men det kan næppe være tilfældet, når det nye systematiske review viser omtrent samme dødelighed. Det vurderer læge Naqash J Sethi, der som forskningsårsstuderende har været førsteforfatter på studiet under ledelse af professorerne Christian Gluud og Janus C. Jakobsen fra CTU. 

“Da reviewet underbygger mistanken om, at clarithromycin og andre makrolider kan være farlige for hjertesyge, bør det være sådan, at patienter med hjerte-kar-sygdomme slet ikke bør blive behandlet med dem. De må gerne få alle mulige andre former for antibiotika, blot ikke makrolider. Det bør både Lægemiddelstyrelsen og det Europæiske lægemiddelagentur reagere på,” siger Naqash J Sethi.

Den danske lægemiddelstyrelse er bekendt med metaanalysen, men har endnu ikke forholdt sig til, om den vil agere på den. 

“Lægemiddelstyrelsen vil vurdere Cochrane-reviewet i forhold til, om det giver anledning til yderligere opfølgning,” skriver presseenheden i en mail.

Overdødelighed peaker efter to år

Metaanalysen begyndte at tage form for fem år siden, hvor Naqash J. Sethi tog et år fri fra sit medicinstudie med en ambition om at lære at forske. Han søgte og fik en stilling på Copenhagen Trial Unit, hvor han fik til opgave at være den drivende kraft i metaanalysen. Ved at gennemgå den videnskabelige litteratur på området, fandt han og hans kolleger frem til 38 forsøg, der undersøgte de specifikke typer af antibiotikas effekter og skadevirkninger på patienter, der kortvarigt havde modtaget behandling med dem. Tilsammen leverede studierne data fra 26.078 forsøgsdeltagere. 

At der er så mange studier på området skyldes, at der tilbage i 1990’erne opstod en hypotese om, at en antibiotikakur på 14 dage kunne forebygge dannelsen af nye blodpropper eller slagtilfælde hos patienter med kendt hjertesygdom. For at undersøge, at det faktisk forholdt sig sådan, gennemførte mikrobiologen Hans Jørn Kolmos og københavnske kardiologer samt CTUs leder Christian Gluud og hans team CLARICOR-forsøget, der indlemmede 4.372 forsøgsdeltagere. Men hvor forskerholdet havde forventet at se et fald i dødeligheden blandt de forsøgsdeltagere, der fik clarithromycin, viste resultaterne en overdødelighed. Det fund har lige siden været meget omdiskuteret, da nogle forskergrupper også fandt en overdødelighed i deres studier - omend det som regel var i mindre målestok - mens andre ikke fandt nogen effekt. Da det er svært at sammenligne resultater fra meget forskellige studier, besluttede CTU sammen og det internationale Cochrane-samarbejde at samle data fra samtlige studier under én hat og lave en samlet analyse. Det er disse resultater, forskerne står med i dag. Resultaterne viser en lille men signifikant overdødelighed blandt dem, der fik visse former for antibiotika.

Den første del af analysen - der baserede sig på 20 studier med i alt 25,774 forsøgspersoner - vurderede gavnlige effekter og skadevirkninger ved maksimal opfølgning, det vil sige det maksimale antal dage, måneder eller år, som forsøgsdeltagerne har været under observation i de respektive studier. Den maksimale opfølgning var for de fleste studier et eller to år, mens den var 10 år for CLARICOR-forsøget. Denne del af analysen fandt en let øget dødelighed af alle årsager og en let øget forekomst af slagtilfælde. 

“Antallet af personer, der skal udsættes for behandlingen, for at skade én person, er beregnet til at være 208 i analysen. Det lyder måske småt og ubetydeligt - men da der er mange hjertekarpatienter på verdensplan, betyder det et stort antal døde,” siger Naqash J. Sethi. 

Den anden del af analysen undersøgte, hvilke effekter og skadevirkninger forsøgsdeltagerne havde to år efter endt behandling. Den del af analysen blev baseret på seks studier svarende til 9517 forsøgspersoner. Her viste analysen en 25 pcts. øget risiko for at dø svarende til, at man kun skal behandle 79 patienter før at én ekstra patient dør. Risikoen for at dø af kardiovaskulær sygdom var øget med 50 pct. svarende til, at man skal behandle 89 før én ekstra dør. Endelig er risikoen for ‘pludselig død’ øget med 77 pct. således, at man skal behandle 53 hjertesyge med clarithromycin for at én dør.

Grunden til, at der ikke ses så stor skadelig effekt af antibiotika ved maksimal opfølgning, der i gennemsnit er 21 måneder og strækker sig fra tre til 120 måneder er, at der ikke er stor skadelig effekt lige efter endt behandling og hen mod slutningen af opfølgningstiden. 

“Den skadelige effekt fortyndes af de meget korte forsøg og de meget længerevarende forsøg. Den skadelige effekt er dog helt tydelig ved de forsøg, der rapporterer resultater ved omkring 24 måneder,” siger Christian Gluud. 

Han synes, at analysens resultater kalder på, at også EMA advarer hjertepatienterne om de mulige skadevirkninger af behandlingen på hjertepatienter - på linje med FDA. 

“Antallet af hjertesyge danskere, der dengang fik den forebyggende behandling, begrænser sig til nogle få tusinde. Ganger man forbruget af makrolider op til verdensplan og antager, at ca. en tredjedel af brugerne har hjerte-kar-sygdom, kan det blive til mange dødsfald. Heri indgår det antal hjertesyge patienter, der har fået disse former for antibiotika mod en infektion - for det ville være mærkeligt, hvis lægemidlerne ikke igangsatte de samme skadelige mekanismer, når de bruges mod en infektion. Clarithromycin kan risikere at have slået millioner af hjertesyge ihjel i de tre årtier, som det har været på markedet,” siger han.

Mekanismen stadig ukendt

Én ting er at dokumentere en skadevirkning - en anden ting er at forklare, hvordan den opstår. Og her har Naqash J Sethi og hans kolleger kun fundet få studier, der peger på en biologisk mekanisme - blandt dem en videnskabelig artikel, som professor Henrik Enghusen Poulsen og hans kolleger ved Laboratorium for Klinisk Farmakologi ved Rigshospitalet publicerede i tidsskriftet British Journal of Clinical Pharmacology i 2017.

Deres studie dokumenterede, at clarithromycin både får cellernes energifabrikker, mitokondrierne, til at fungere dårligere og til at udspy frie radikaler, der kan lave omfattende skader på cellernes RNA. Det er en kilde til bl.a. hjerte-kar-sygdomme.

Naqash J Sethi hælder dog selv til en lidt mere simpel forklaring, der beror på det faktum, at alle hjertesyge patienter i et eller andet omfang har stabile plaques inde i årerne.

“En af de gængse hypoteser er, at de pågældende former for antibiotika hos nogle patienter kan provokere de nævnte plaques til at blive ustabile over tid, hvorefter derive sig løs og sætter sig et potentielt farligt sted, hvilket i værste fald kan føre til, at patienten dør,” siger Naqash J Sethi. 

Idéen om, at antibiotika kunne forebygge nye blodpropper og slagtilfælde hos hjertesyge, udsprang af dyreforsøg, der viste at blodpropramte rotter ofte havde en bestemt bakterie siddende i de stabile plaques, der udgør blodpropperne. Ved at behandle rotterne med antibiotika, forsvandt både bakterier og plaques, så blodet atter kunne strømme frit. Dyreforsøgene udløste pilotstudier på mennesker - studier, der dog hverken viste en gavnlig eller skadelig effekt. Det negative udfald tog forskerne som et udtryk for, at studierne var for små og kortvarige. Det var det, der udløste CLARICOR.

CLARICOR viser, at menneskets biologi ikke altid er som rottens. Hvor makrolider forebygger nye blodpropper og død hos hjertesyge rotter, øger de dødeligheden hos mennesker. Og da dødsfaldene først kommer flere år efter afsluttet behandling, har mange studier ikke afdækket den, da opfølgningstiden var for kort, forklarer Sethi.

Ilan Raymond, der er kardiolog og specialeansvarlig overlæge ved Holbæk Sygehus, kalder metaanalysen ‘interessant’ og slår fast, at Cochrane reviews har en høj troværdighed.

“Analysen viser, at clarithromycin givet som forebyggelse til patienter med koronar sygdom ikke er gavnlig - tværtimod er det skadeligt og medfører en lille overdødelighed,” siger Ilan Raymond. Han understreger dog, at analysen kun kan sige noget om, hvorvidt clarithromycin og andre makrolider er skadeligt til denne patientgruppe, når det givet i øjemed af forebyggelse - det er ikke designet til at kunne konkludere noget om midlernes skadevirkninger, når de bruges til behandling af infektionssygdomme. 

“Studiet kan ikke bruges til at konkludere, at clarithromycin er skadeligt til behandling af infektioner af hjertepatienter, der enten har haft blodpropper eller slagtilfælde,” siger han. 

Henrik Horwitz, der er uddannelsesansvarlig overlæge ved Klinisk Farmakologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital og formand for Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi kalder studiet for gammel vin på nye flasker. 

“Metaanalysen viser, at man ikke kan forebygge hjertesygdom med antibiotika, men derfor kan antibiotika godt være indiceret til behandlingen af infektioner. Men artiklen bidrager ikke med noget nyt,” siger Henrik Horwitz. Han henviser til en risikovurdering af clarithromycin, som han selv tidligere har været med til at lave sammen med kollegaen Henrik Enghusen Poulsen. Af risikovurderingen fremgår det, at der de seneste år er lavet flere metaanalyser, som f.eks. en af Angel Y. S. Wong i tidsskriftet Drug Safety i 2017, der konkluderer, at der ikke er holdepunkter for en øget risiko for hjertedød, blodprop i hjertet eller apopleksi, hverken på kort eller langt sigt. Endelig har den europæiske bivirkningskomite PRAC ligeledes vurderet data i 2017 og fandt, at der ikke var belæg for at konkludere, at clarithromycin er forbundet med øget ‘langtidsdødelighed’.

“De taler udenom”

Hans Jørn Kolmos var som mikrobiolog ved Klinisk Mikrobiologisk Afdeling på Hvidovre Hospital med til at opbygge forskergruppen bag CLARICOR i slutningen af 1990´erne og gennemføre forsøget. 

“Lægemiddelstyrelsen og EMA burde allerede have reageret på resultaterne fra CLARICOR, som blev udført efter alle foreskrifter. I stedet mødte det meget skepsis, formentlig fordi dets resultater ikke passede ind i myndighedernes almindelige opfattelse af, at makrolider er sikre og uskadelige antibiotika. For hvis man skulle tage det alvorligt, ville det jo betyde, at man skulle omgås det lægemiddel med en vis forsigtighed. Og det passer rigtig dårligt ind i den almindelige forestilling om, at makrolider kan bruges uden forbehold,” siger Hans Jørn Kolmos. Han undrer sig ikke over, at skeptikerne holder fast i deres kritik, da det jo ellers ville fremstå, som om de har taget fejl fra starten. 

“Når folk først har udtalt sig kritisk én gang, så står de ikke af på et standpunkt. Så forsøger de at blive ved med at finde hår i suppen. Og det er en skam, for der er altså ikke mange hår i den suppe. Claricor-forsøget er faktisk ret godt lavet,” siger han og tilføjer, at resultaterne af samme grund slap igennem nåleøjet til det prestigefyldte Cochrane Library.

Han ryster på hovedet over, at kritikere holder fast i, at forsøget og reviewet kun kan sige noget om effekt og skadevirkninger af forebyggende behandling med makrolider på hjertesyge patienter - ikke om behandling af infektioner af selvsamme gruppe. 

“Det er en underlig argumentation. For clarithromycin er clarithromycin. Når du giver det til en patient, så er bivirkningen jo ikke defineret ud fra, hvad indikationen er på at give stoffet. Du giver stoffet, og så udløser det en bivirkning i kroppen uanset, om du prøver at ramme en klamydiainfektion, en lungeinfektion eller en urinvejsinfektion. Så det er noget sniksnak. Jeg synes, de taler udenom. Det må være indlysende for alle.”

 

Del artiklen med dine venner