”Det er mærkeligt, at de finder så lille en effekt, som de gør. Jeg har endnu ikke set en god forklaring på det," siger Peter Rossing.

Overraskende forskning: Pludselig tvivl om medicintype til diabetes

Årets amerikanske diabeteskongres (ADA) bød på lidt af en overraskelse. Resultater fra det store VERTIS-CV-projekt fandt ikke en signifikant nyrebeskyttende effekt ved behandling med type 2-diabetes-medicinen ertugliflozin, som er en såkaldt SGLT-2-hæmmer. Forskningen viste heller ikke signifikant effekt i forhold til kombinerede antal af hjerte-kar dødsfald, blodprop i hjertet og slagtilfælde.

Resultaterne sår dermed en lille tvivl om, hvor vidt der alligevel er tale om positive klasseeffekter hos SGLT-2-hæmmere, sådan som konsensus har lydt de seneste år. Siden 2015 har resultater fra en række store studier demonstreret, at SGLT-2-hæmmere ikke bare er blodsukkerregulerende, men også har en nyre- og hjertekarbeskyttende effekt på tværs af lægemiddelgruppen, uden at mekanismen er helt afklaret.

Fakta: Sådan virker SGLT-2

I mange år var Metformin det første tilbud til patienter med type 2 diabetes, men de seneste 10 år er antallet af behandlingsmuligheder til type 2 diabetes steget.

Der er den såkaldte GLP-1 baserede behandling og de forholdsvis nye SGLT-2-hæmmende tabletter.

SGLT 2-behandlingen adskiller sig ved at påvirke udskillelsen af sukker i nyrerne. Det er en helt ny måde at bekæmpe et højt blodsukker på.

Behandling virker ved at blokere transportproteinet SGLT-2 i nyrerne. Derved forhindrer det sukkeret i at gå tilbage til blodbanen, så det i stedet bliver tisset ud.

SGLT-2-hæmmerne har salgsnavnene Forxiga, Ebymect, Edistride, Xigduo, Jardiance, Synjardy, Invokana og Vokanamet.

Flere har forsøgt at redegøre for de overraskende resultater fra VERTIS-CV, som kan ses udfoldet i de slides, der blev fremlagt på ADA, men professor Peter Rossing har endnu ikke set en oplagt forklaring. Han afskriver dog ikke klasseeffekt-hypotesen på grund af VERTIS-CV alene.

”Det er mærkeligt, at de finder så lille en effekt, som de gør. Jeg har endnu ikke set en god forklaring på det. Det er svært ikke at tænke, at ertugliflozin adskiller sig negativt fra andre SGLT-2-hæmmere, men måske det må afskrives som en statistisk outlier (datapunkt, der adskiller sig markant fra andre observationer, red.), der forsvinder med fremtidige studier, da deres metaanalyse viste, at studierne samlet set er konsistente trods de forskellige p-værdier,” siger Peter Rossing, professor og forskningsleder ved Steno Diabetes Center Copenhagen. 

Peer review vil måske afsløre fejl 

Det kan være problemer ved studiets udførelse, der har ført til de overraskende resultater, og som vil blive afsløret i forskningsartiklen, når den bliver publiceret efter peer review, foreslår Ole Snorgaard. Han er overlæge på Hvidovre og Amager Hospital og har været med til at udforme Dansk Endokrinologisk Selskabs retningslinjer for behandling af type 2-diabetes. 

”Jeg er overrasket over, at der end ikke er en tendens til en effekt på MACE, idet resultaterne for de øvrige lægemidler i gruppen taler for klasseeffekter. Jeg vil gerne se det publicerede arbejde, inden jeg udtaler mig endeligt om resultatet,” skriver Ole Snorgaard i en e-mail. 

Han uddyber i en opfølgende e-mail: 

”Forsøgsprotokollen ser jo fin nok ud, og alt er formentlig i orden med en population meget lig de øvrige [studier, red.], men nogle gange har der vist sig problemer ved gennemførelse af forsøgene. Det vil fremgå af artiklen, når den har været gennem peer-review.”

Forebyggende effekt på hjertesvigt

Én af de danske læger, som overværede den virtuelle ADA-kongres, hvor VERTIS-CV blev fremlagt, var overlæge Søren Tang Knudsen.

”Der er ikke helt enighed om fortolkningen i forhold til de øvrige SGLT-2-studier, og ideen om klasseeffekt er ikke skudt helt ned med resultaterne fra VERTIS-CV,” siger Søren Tang Knudsen, der er overlæge ved Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus Universitetshospital. 

Han var på sin vis også overrasket over resultatet, men han hæftede sig ved, at VERTIS-CV alligevel viste, at ertugliflozin ser ud til at have en betydelig effekt på hjertesvigt, som er set ved andre SGLT-2-hæmmere, uanset om man har type 2-diabetes eller ej.

”Effekten af ertugliflozin på hjertesvigt lignede den, vi har set i andre SGLT-2-studier. Man kan sige, at dele af klasseeffekten dermed også er at finde i dette studie,” siger Søren Tang Knudsen og fortsætter:

”Det er svært at sige, hvorfor der ikke ses effekt af behandling med ertugliflozin på MACE i dette studie, og hvorfor der ikke var signifikant nyrebeskyttelse; er det et tilfældigt udfald, eller er det  stoffet, der har ringere effekt?” 

Ertugliflozin får svært ved at konkurrere

Uanset hvilke gode forklaringer, der bliver knyttet til resultaterne fra VERTIS-CV, vil SGLT-2-hæmmeren ertugliflozin nok få det svært med at udkonkurrere andre SGLT-2-hæmmere, som er markedsført med langt mere overbevisende resultater, vurderer Søren Tang Knudsen.

”Det bliver måske svært at få samme status for præparatet, da studiet er mindre overbevisende. Spørgsmålet er, hvad fremtidige studier af ertugliflozin vil vise.”

 

 

 

Om forskningen

VERTIS-CV var et stort anlagt med mere end 14.000 patienter fra 40 lande, som efter eksklusion ud fra fastlagte kriterier endte på mere end 8.200 personer med type 2-diabetes.

Patienterne blev randomiseret i tre grupper i forholdet 1:1:1 til enten ertugliflozin 5 mg, 15 mg eller matchende placebo. Opfølgningens varighed var 3,5 år og gennemsnitlig patientalder var 64,4 år.

Det primære endepunkt var en kombination af kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteanfald eller slagtilfælde.

  • Her viste resultatet for ertugliflozin versus placebo: 11,9 procent mod 11,9 procent.

Isoleret set viste tallene:

  • Kardiovaskulær død: 1,8 procent mod 1,9 procent
  • Hjerteanfald: 1,7 procent mod 1,6 procent 
  • Slagtilfælde: 0,8 procent mod 0,8 procent

Sekundære resultater: 

  • Hospitalisering med hjertesvigt: 2,5 procent mod 3,6 procent.
  • HbA1c efter 18 uger for 5 mg ertugliflozin vs. placebo: -0,5%  HbA1c efter 18 uger i 15 mg ertugliflozin vs. placebo: -0,5 procent 
  • Gennemsnitligt fald i kropsvægt for ertugliflozin 5 mg mod placebo: 2,4 kg; for ertugliflozin 15 mg vs. placebo: 2,8 kg
  • Symptomatisk hypoglykæmisk tilfælde: 27,2 procent mod 28,8 procent
  • Urinvejsinfektion: 12,1 procent mod 10,2 procent  Amputation: 2,0 procent mod 1,6 procent

Nyreresultater: 

  • Nyrer sammensat endepunkt: (nyredød, dialyse / transplantation, fordobling af serumcreatinin): 3,2 procent mod 3,9 procent 
  • Fordobling af serumkreatinin: 3,1 procent mod 3,8 procent.

Emner: type 2 diabetes

Del artiklen med dine venner